消化肝胆星期三Episode83
节目开头，我非常兴奋的和大家分享一个好消息！短短两周，因为你们积极的转发和分享，听众已经从人上升到人了，这都是因为你们的努力！在前两周的节目中，我提到希望大家能把节目推荐给江苏以外的朋友，我们已经进入了上海、北京、广州、西安、大连等等大城市了。
节目收听次数最多的是心脏、呼吸、消化，谢谢心脏科的朋友们！谢谢呼吸科的朋友们！谢谢消化科的朋友们！现在新的问题又来了，收听次数最少的是血液科、妇产科和儿科。我仔细回顾了一下这些收听最少的学科内容，觉得在文章的质量和筛选上应该没有任何问题，已有的听众反映也很好；我觉得这还是因为我的朋友圈里这些科室的朋友太少，所以增长的基数很低。这一周，我又要麻烦大家帮帮我啦，请心脏、呼吸、消化科的朋友帮我向你们的血液、妇产、儿科的同事们推荐JournalClub。
还是那句话：宣传的成功与否，完全仰赖于你们的努力。我负责把节目做好，你负责把节目推出去！两周后，希望我能给大家带来好消息！
消化肝胆星期三
GASTROENTEROLOGYWEDNESDAY
EPISODE83
FDAPD-1抑制剂成为晚期结直肠癌的一线治疗方案
AnnSurgery局部进展期胃癌中，机器人与腹腔镜全胃切除术的比较
Stroke经皮内窥镜胃造瘘术与卒中后死亡率的关系
GutPPI使用增加COVID-19感染和不良结局吗？
Science子刊肝硬化患者注射人血清白蛋白获益的一种机制
帕博利珠单抗（pembrolizumab）
帕博利珠单抗（pembrolizumab）是年上市的抗PD-1单抗。目前药物适应症包括黑色素瘤、肾细胞癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等。年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗晚期食管癌（二线方案），相关研究已经在《73期消化肝胆星期三》的新药研发版块中介绍了；年7月，FDA批准帕博利珠单抗称为晚期结直肠癌的一线治疗方案。
《KEYNOTE研究：帕博利珠单抗治疗微卫星高度不稳定型、晚期结直肠癌的3期临床试验》NewEnglandJournalofMedicine，年12月(1)
研究旨在评价PD-1阻滞剂对既往接受过治疗的、微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）、转移性结直肠癌治疗中，作为一线方案的疗效。在这项3期、开放标签试验中，纳入既往未经治疗的、例转移性结直肠癌患者，随机分配至帕博利珠单mgq3w组、或化疗（5-氟尿嘧啶方案，并且联用或不联用VEGF抑制剂贝伐珠单抗或ERGF抑制剂西妥昔单抗）。
中位随访32.4个月后，帕博利珠单抗在无进展生存期方面优于化疗（16.5vs.8.2个月；风险比0.60；P=0.）。估计的24个月的平均生存期分别为13.7个月和10.8个月。帕博利珠单抗组56例患者和化疗组69例患者已死亡，总生存期数据尚未达到。帕博利珠单抗组和化疗组的完全或部分缓解率分别为43.8%和33.1%。严重不良反应在帕博利珠单抗组发生率为22%，化疗组66%。
结论：微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型的、转移性结直肠癌的一线治疗时，帕博利珠单抗与化疗相比，显著延长了无进展生存期，与治疗相关的不良事件较少。
胃癌的手术治疗
胃癌的手术治疗，是局限性胃癌潜在的根治性治疗方法，或进展性胃癌的姑息性治疗方法。不能手术切除的胃癌比较公认的标准是：存在远处转移、侵犯大血管结构以及肿瘤包绕或阻塞肝动脉、腹腔干或近端脾动脉。胃上1/3的病灶通常采用全胃切除；胃下2/3的病灶可以行远端胃切除；胃中部或浸润性病灶建议全胃切除；食管胃连接部肿瘤传统术式为食管切除术+胃部分切除术，或扩大胃切除术。由于胃周围的淋巴管丰富，胃癌手术彻底根除+邻近淋巴结切除最有利于长期生存。
《前瞻性研究：局部进展期胃癌中，机器人与腹腔镜全胃切除术的比较》AnnalsofSurgery，年9月(2)
该研究旨在比较机器人胃癌全胃切除术与腹腔镜全胃切除术治疗局部进展性胃癌的近期疗效、手术负担及技术性能。在这项前瞻性研究中，来自福建医科医院的研究人员，纳入了50例、晚期、近端胃癌患者，接受机器人手术联合脾门淋巴结切除术。FUGES-研究中，96例接受腹腔镜手术的患者作为对照组。
与腹腔镜手术相比，机器人手术组术中出血量更低（38.7vs66.4mL，P=0.）；机器人手术组获得的胃外淋巴结显著更多（20.2vs17.5，P=0.）；出错的次数更低（43.2vs53.8，P0.）；技术技能得分更高（30.2vs.28.4，P0.），手术任务负荷指数更低（33.2vs39.8，P0.）。两组术后并发症无显著差异（14.6%vs16.7%，P=0.）。
结论：在复杂的局部进展性胃癌手术中，与传统腹腔镜手术相比，机器人手术在技术上更优越，并减少了外科医生工作量。
《多中心随机对照试验：胃癌根治性切除术后广泛腹腔灌洗不能改善生存期》LancetGastroenterologyHepatology，年2月(3)
胃癌根治性手术切除后腹膜复发十分常见，且预后差。早期研究提示术中广泛腹腔灌洗可降低腹膜复发风险，提高生存率。研究旨在评估接受根治性胃切除术的胃癌患者中，术中接受广泛腹腔灌洗的生存益处。这个开放标签、3期、多中心随机试验中，纳入了21～80岁的、cT3或cT4期的、胃癌共人，随机接受胃癌根治性切除术，或联合术中广泛腹腔灌洗。术中广泛腹腔灌洗是指在术后，用42℃的0.9%生理盐水进行腹腔灌洗，完全抽吸后，重复10次。
中位随访时间为2.4年，，两组在总生存率方面相似，腹腔灌洗组的3年总生存率为77.0%，标准手术组为76.7%。腹腔灌洗组报道不良事件60例，标准手术组41例。最常见的不良事件包括吻合口漏、出血、腹腔脓肿、伤口感染。
结论：与单纯手术相比，联合腹腔灌洗和单独手术并没有生存益处，不推荐用于接受根治性胃癌切除术的患者。
《病例对照研究：胃癌胃切除术治疗对粪便微生物组和代谢组的影响》Gut，年9月(4)
该研究旨在分析胃癌的胃切除对肠道微生物组和代谢组的影响。研究纳入了50例有胃癌切除史的参与者，以及56例对照组。
胃切除术组患者的、肠道微生物种群多样性和丰度较高（p0.05），需氧菌、兼性厌氧菌和口腔微生物丰度较高。此外，胆汁酸（如基因 性脱氧胆酸和支链 酸）的丰富在两组之间存在显著差异（P0.05），参与养分运输和有机化合物生物合成的基因和基因模块在两组中也存在差异（P0.05）。
结论：胃切除术后肠道微生物群的变化与术后共病有关。本研究采用的多组学方法可以补充胃切除术后患者的随访。
《KLASS-02-RCT研究：腹腔镜远端胃切除术治疗局部进展期胃癌的远期疗效》JournalofClinicalOncology，年9月(5)
对于局部进展期胃癌，腹腔镜远端胃癌切除术在肿瘤学上是否等同于开腹远端胃癌切除术尚不清楚。该研究的目的是在腹腔镜胃大部切除D2淋巴结切除术治疗局部进展期胃癌的生存率与开腹手术进行比较，评价其优越性。这项III期开放标签、随机对照研究纳入了经组织学证实的、局部进展期、胃腺癌患者共例，随访3年。
腹腔镜组早期并发症发生率较开腹组低（15.7%vs23.4%，P=0.7），晚期并发症发生率也更低（4.7%vs9.5%，P=0.）；尤其是在肠梗阻患者中（2.0%vs4.4%，P=0.）。腹腔镜组3年无复发生存率为80.3%，开腹手术组为81.3%（P=0.）。根据手术者以及病理分期进行分层后，两组3年生存率仍无统计学差异。
结论：在局部进展期胃癌患者中，腹腔镜下远端胃切除术D2淋巴结切除术的无复发生存率与开腹手术相当。腹腔镜胃大部切除D2淋巴结切除术可能是局部进展期胃癌的标准治疗方案。
乙型肝炎的治疗
急性乙型肝炎主要采用支持疗法，此外应采取适当措施预防接触者被感染。目前尚不确定急性期抗病 治疗的 获益，可使用核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦或替比夫定）单药治疗，在HBsAg转阴（连续测2次，间隔4周）后可停止治疗。
慢性乙型肝炎是否启动抗病 治疗主要根据是否存在肝硬化、谷丙转氨酶水平和乙肝病 DNA水平。抗病 的药物包括干扰素（如聚 干扰素）和核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦或替比夫定）。
乙型肝炎及其治疗，详见《第13期JournalClub消化肝胆星期三》。
《系统回顾和荟萃分析：估计世界范围内符合乙肝抗病 治疗条件的慢性乙肝病 感染者的比例》LancetGastroenterologyHepatology，年2月(6)
年，全球约2.57亿慢性乙型肝炎病 感染者中，只有一小部分得到诊断和治疗。这篇系统回顾和荟萃分析中，纳入了项研究，和例HBsAg阳性患者的数据，并根据试验评估了肝硬化、谷丙转氨酶异常、乙肝病 DNA≥0IU/mL或00IU/mL、存在HBeAg的比例。
估计肝硬化比例为9%，各研究中从社区水平的6%到临床水平的10%不等。10.1%的患者乙肝病 DNA≥00IU/mL，30.8%的患者谷丙转氨酶超过正常上限。估计需要进行乙肝病 治疗的患者比例为19%，从社区水平的12%到临床水平的25%不等。
结论：在2.57亿乙肝感染者中，大约1/10、万人因肝硬化而需要治疗，但更大比例（12-25%）的患者根据指南需要进行抗病 治疗。
《回顾性队列研究；恩替卡韦和替诺福韦治疗的慢性乙肝的肝癌风险没有差异》Gut，年1月(7)
恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯是治疗慢性乙型肝炎的一线药物。该回顾性队列研究目的是确定慢性乙肝患者接受恩替卡韦和替诺福韦治疗时发生肝癌的风险和死亡率是否存在差异。
研究确定了名接受恩替卡韦治疗、和名接受替诺福韦治疗的患者，随访时间平均为5.4年。接受这两种治疗的患者发生肝细胞癌的风险没有差异。在倾向评分调整和竞争风险分析中，结果是相似的。两组患者的死亡风险、肝移植风险方面也没有差异。
结论：慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韦与TDF治疗时发生肝癌的风险没有差异，这两种药物都是治疗慢乙肝的合适的一线选择。
《全国性的多中心研究：HBsAg血清学清除后停用或不停用核苷类似物的结局比较》Gut，年12月(8)
研究旨在实现HBsAg血清学清除的慢性乙型肝炎患者中，直接比较停用和不停用核苷类似物后的临床结果。这项来自韩国的、多中心研究包括名实现了核苷类似物诱导的、HBsAg血清学清除的患者，47.5%在6个月内停止核苷类似物治疗，其余继续核苷类似物治疗。
中位随访26.9个月，3.6%患者HBsAg再次呈阳性，2.2%患者乙肝DNA再次可以被检出，2.9%患者发生肝癌。在单变量和多变量分析中，与继续使用核苷类似物相比，停用核苷类似物与HBsAg再次呈阳性均无相关性（P=0.24；P=0.54）。1、3、5年的、HBsAg再次呈阳性的累计概率，停药组仅为0.8%、2.3%和5.0%；继续用药组为1.5%、6.3%和8.4%。核苷类似物停用与HBV再次被检出或肝癌发生风险升高无关（P=0.82；P=0.38）。
结论：在实现了HBsAg血清学清除率的患者中，核苷类似物的停用与HBsAg再次呈阳性、乙肝DNA再次被检出或肝癌发生的高风险无关。
《基础研究：乙肝疫苗接种和乙肝病 感染诱导的特异性记忆NK细胞》Gut，年1月(9)
乙型肝炎疫苗接种通过免疫记忆实现对机体的持续保护，传统上认为免疫记忆是适应性免疫系统的领域。随着在小鼠和非人类灵长类动物中发现抗原特异性的、记忆自然杀伤细胞（mNKs），这一观点受到了挑战。该研究证明了在人类接种疫苗后、和慢性乙肝病 感染中，存在乙肝病 特异性、记忆NK细胞。
与未接种疫苗者相比，接种后的人体NK细胞对自身HBsAg致敏的、单核细胞来源的、树突状细胞（moDCs）表现出更高的细胞 性和增殖效应。此外，与HBcAg致敏的树突状细胞、或肿瘤坏死因子α激活的树突状细胞相比，HBsAg致敏的、树突状细胞的NK细胞裂解作用显著增强。此外，与未接种疫苗或接种疫苗的患者相比，来自慢性乙肝患者的记忆NK细胞对HBcAg致敏的、树突状细胞表现出更明显的脱颗粒现象。值得注意的是，记忆NK细胞活性与乙肝病 DNA水平呈负相关。
结论：通过接种或感染，在乙肝病 抗原暴露后，存在成熟的、记忆NK细胞。这些抗原特异性、功能活跃的、记忆NK细胞为开发慢性乙肝感染新疗法提供了思路。
神经科消化科
《10年回顾性队列研究：英国的经皮内窥镜胃造瘘术与卒中后死亡率的关系》Stroke，年12月(10)
吞咽困难是常见的卒中后并发症，无法经口进食时，经皮内窥镜下胃造口术（PEG）的长期生存获益尚不清楚。这项回顾性队列研究调查了英格兰卒中后、胃造口术与死亡率的关系。研究纳入了7～年间、例卒中患者的数据，其中接受了例胃造口术手术，平均发生率1.9%。
尽管平均每年增加例卒中住院病例，但平均每年减少-27例胃造口术。没有接受胃造口术患者中，3、6、12个月的死亡病例平均减少-例/年（P0.），-例/年（P0.01），-例/年（P0.）。接受胃造口术的患者中，3、6、12个月的死亡病例平均减少-28例/年（P0.），—33例/年（P0.01）、-30例/年（P0.01）。综合所有年份，胃造口术与3个月死亡率降低微弱相关，优势比0.94；但是6个月和12个月的死亡风险显著升高（风险比1.69和2.14）。
结论：在卒中住院死亡率普遍下降的背景下，胃造口术和术后死亡率有所下降，但接受胃造口术的患者在6个月和12个月的生存率仍然比较差。
《基础研究：失代偿性肝硬化患者白蛋白内化并抑制白细胞TLR通路》ScienceTranslationalMedicine，年12月(11)
人血清白蛋白（HSA）是一种新兴的治疗方法，用于预防急性失代偿性肝硬化患者过度的全身炎症和器官衰竭。来自巴塞罗那和巴黎的研究人员对人血清白蛋白免疫调节的分子机制进行了研究。
对于循环细菌DNA升高的、急性失代偿性肝硬化患者，给予人血清白蛋白治疗，则血浆细胞因子浓度降低。在分离的白细胞中，人血清白蛋白可抑制富含CpG-DNA诱导的、细胞因子的表达和释放。重组人白蛋白也有类似的抗炎作用。人血清白蛋白对免疫细胞转录组也产生了广泛的影响，特别是在细胞因子和I型干扰素应答相关的基因中。人血清白蛋白被白细胞吸收并内化，与核内体中的CpG-DNA共定位，后者与toll样受体9（TLR9）结合；但这种免疫调节作用不会损害白细胞防御机制，如吞噬、泡积和细胞内活性氧的产生。此外人血清白蛋白还能抑制多肌苷:多胞苷酸、和脂多糖诱导的干扰素调节因子3的 化、和TLR结构域的反应，这两种反应不受核内体TLR3和TLR4信号通路的影响。
结论：人血清白蛋白在免疫细胞中内化，并通过与核内体TLR信号的相互作用调节免疫细胞的反应，这可能是肝硬化患者注射人血清白蛋白获益的一种机制。
PPI与COVID-19感染和不良结局的关系
《全国队列研究：PPI相关COVID-19的严重临床结局》Gut，年1月(12)
质子泵抑制剂（PPI）治疗肺炎可能引起不良反应，研究旨在探讨使用PPI是否可能增加COVID-19感染的风险。这项倾向评分匹配的、韩国全国队列研究纳入了名、≥18岁的患者，其中名非PPI使用者，人正在当前PPI、人过去曾使用PPI。
倾向评分匹配后，SARS-CoV-2检测阳性率与当前或过去使用PPI无关。在确诊的COVID-19患者中，目前使用PPI使COVID-19严重临床结果的风险增加79%，而与过去使用PPI的关系仍然不显著。过去30天内开始使用PPI与COVID-19严重临床结果风险增加90%相关。
结论：服用PPI的患者发生COVID-19严重临床结果的风险增加，但不容易感染SARS-CoV-2。这表明，在COVID-19大流行期间，医生在管理酸相关疾病时需要评估效益-风险评估。
参考文献
1. AndreT,ShiuKK,KimTW,JensenBV,JensenLH,PuntC,etal.PembrolizumabinMicrosatellite-Instability-HighAdvancedColorectalCancer.NEnglJMed.;(23):-18.
2. ChenQY,ZhongQ,LiuZY,LiP,WangJB,LinJX,etal.SurgicalOut
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